Virustatika 75
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NRTI ≈ Nukleosid-Analoga
CHARAKTERISTIKA:
HI-Virus
− NRTI waren die ersten Pharmaka in der HIV-Therapie, Prototyp ist AZT. Hohe Toxizität
von Didanosin und Stavudin (kaum noch genutzt) sowie Zalcitabin (außer Handel) im
Vergleich zu Zidovudin, Lamivudin und Emtricitabin
− Zidovudin früher weit verbeitet, mittlerweile ist Lamivudin das am häufigsten eingesetzte
antiretrovirale Pharmakon
− Zidovudin und Stavudin sind Thymidinanaloga, Emtricitabin und Lamivudin sind Cytidin-
Analoga (eine Kombination gleicher Analoga ist sinnlos). Didanosin ist ein Inosin-Analogon,
Abacavir ein Guanosin-Analogon.
− schnelle Resistenzen unter Monotherapie (nach wenigen Wochen) => antiretrovirale 3-
fach Kombination ist obligat
− starke Kreuzresistenzen unter den NRTI
− ein Großteil der Nebenwirkungen ist durch eine „mitochondriale Toxizität“ induziert: auch
Mitochondrien benötigen Nukleoside, bei Einbau falscher Nukleoside ist der Stoffwechsel
gestört => die Mitochondrien degenerieren.
− IND: antiretrovirale Kombinationstherapie bei HIV (HIV-Therapie �� 9.6.4)
− umfangreiche Interaktionen der HIV-Virostatika untereinander => siehe Fachinformation
Zidovudin ≈ Azidothymidin ≈ AZT:
− erste Substanz zur Therapie der HIV-Infektion
− gut liquor- und hodengängig (Virusverminderung im Sperma, Patient bleibt aber infektiös !)
− keine Neurotoxizität
− NW: Knochenmarkschädigung: Anämie (meist bereits in den ersten 6 Wochen),
Neutropenie (meist erst nach Monaten); gastrointestinal: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe;
neurologisch: Kopfschmerzen, Schwindel, Angst, Depression; Myopathie: Schädigung
der Mitochodrien in den Muskelzellen; selten Laktatazidose (ohne Hypoxämie): bei allen
Nukleosidanaloga möglich; meist erst nach Monaten auftretend; üblicherweise mit schwerer
Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert. Frühzeichen: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen,
Appetit ↓, Schwäche. Bei Transaminasen ↑, Hepatomegalie, metabolischer Azidose sofort Nukleosidanaloga
absetzen. Risiko ↑ bei vorbestehender Lebererkrankung. CAVE: Laktatazidosen weisen eine
hohe Sterblichkeit auf und können mit Pankreatitis, Leber- und Nierenversagen assoziiert sein.
− Reduktion des Risikos einer HIV-Übertragung von der Mutter auf das Kind
− Empfehlung des Abstillens für HIV-infizierte Mütter
− KI: Leukopenie (< 750/μl), Anämie (< 7.5 g/dl)
Freisetzung
virale DNA
Reverse
Transkription
Reverse
Transkriptase-
Inhibitoren
CD4-Zelle
virale RNA
reverse
Transkriptase
Fusion
NRTI ≈ Nukleosidanaloga inhibieren die reverse
Transkription der viralen RNA in DNA. Sie
konkurrieren als „falsche Substrate“ mit physiologischen
Nukleotiden. Der Einbau der Nukleosidanaloga
induziert den Abbruch der DNA-Kette, da keine
beständige Doppelstrangstabilisierung besteht.
Dadurch wird die Virusreplikation gehemmt. NRTI
sind „Prodrugs“: sie werden intrazellulär zum
aktiven Metaboliten phosphoryliert.
Abb. 9.5
Abacavir
ZiagenTM
(Tbl 300 mg)
(Lösung 20 mg/ml)
Antivirale Kombinationstherapie bei HIV:
Erw + Jugendl > 12 J: 2 x 300 mg oder 2 x 15 ml
Kdr 3 Mo – 12 J: 2 x 8 mg/kg (Max-Dosis 600 mg/d)
DosNI: keine Dosisreduktion notwendig
DosLI: Dosisanpassung (keine Empfehlung wegen fehlender Erfahrung), bei
schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert
Grav: kontraindiziert Still: kontraindiziert
Emtricitabin
Emtriva®
(Kpsl 200 mg)
(Lösung 10 mg/ml)
Antivirale Kombinationstherapie bei HIV: Erw, Jgdli, Kdr > 33 kg: 1 x 200 mg;
Säuglinge > 4 Monate bis Kdr < 33 kg: 1 x 6 mg/kg/d
DosNI: GFR 30-49 ml/min: 200 mg alle 48 h, GFR 15-29: 200 mg alle 72 h, GFR <
15: 200 mg alle 96 h.
DosLI: unzureichende Erfahrung, Dosisanpassung eher nicht erforderlich
Grav: strenge Indikationsstellung Still: kontraindiziert